Cognitive function in obesity: interactions with the gut microbiome

Abstract

Obesity is considered a modifiable risk factor for cognitive impairment which, in turn, predisposes to overeating and weight gain. Compelling evidence in animal models has demonstrated the impact of the gut microbiome on cognition, in general, and cognitive decline in obesity, in particular. However, in humans, while the role of the gut microbiome in obesity pathophysiology is acknowledged, the effects on obesity-associated cognitive dysfunction are limited. The present thesis aims to describe the impact of the gut microbiome on cognitive function in middle-aged subjects with obesity. For this purpose, a prospective longitudinal case-control study (n=114) of subjects with and without obesity was conducted. Clinical evaluation, neurocognitive assessment of memory and inhibitory control, brain gray matter volume through magnetic resonance imaging, fecal metagenomics and fecal/plasma metabolomics were performed. Some parameters were also measured in two independent cohorts (n=24, n=970). The experimental design included fecal microbiota transplantation models from humans to mice and afterwards neuropsychological testing and prefrontal cortex gene expression analysis in the recipient mice. The results point to the existence of an ecosystem of gut bacteria that is differentially linked to memory function and inhibitory control in subjects with and without obesity. In this sense, impairments in memory and inhibitory control were observed in individuals with obesity. Convergent and divergent patterns of bacterial species, functions and circulating metabolites were longitudinally described and mostly replicated in independent cohorts. In particular, alterations in aromatic amino acids and one-carbon metabolism pathways were identified. Gray matter volume of brain areas involved in memory and inhibitory control were concordantly associated with the gut microbiome profile. Finally, cognitive deficits from human donors with obesity were phenocopied in recipient mice through fecal microbiota transplantation, leading to decreased memory and inhibition-like behavior scores in mice and congruent associations with human donor’s metagenomic species and functions. Mice prefrontal cortex expression of aromatic amino acids- and one-carbon metabolism-related genes were simultaneously linked to the cognition-like behaviors in mice and different human bacterial clusters. Overall, these innovative findings suggest bidirectional host-microbiome networks that may impact brain physiology and highlight the potential diagnostic and therapeutic value of targeting the gut microbiome for the impairment of memory and inhibitory control, particularly in subjects with obesity

L'obesitat es considera un factor de risc modificable per al deteriorament cognitiu que, al seu torn, predisposa a menjar en excés i augmentar de pes. S’han trobat evidències convincents en models animals que han demostrat l'impacte del microbioma intestinal en la cognició, en general, i el declivi cognitiu de l'obesitat, en particular. Tanmateix, en humans, tot i que es reconeix el paper del microbioma intestinal en la fisiopatologia de l'obesitat, els efectes sobre la disfunció cognitiva associada a l'obesitat són limitats. La present tesi pretén descriure l'impacte del microbioma intestinal en la funció cognitiva en subjectes de mitjana edat amb obesitat. Amb aquesta finalitat, es va realitzar un estudi longitudinal prospectiu de casos i controls (n = 114) de subjectes amb i sense obesitat. Es va realitzar l'avaluació clínica, l'avaluació neurocognitiva de la memòria i el control inhibitori, el volum de la matèria grisa mitjançant ressonància magnètica, la metagenòmica fecal i la metabolòmica fecal/plasmàtica. Alguns paràmetres també es van mesurar en dues cohorts independents (n=24, n=970). El disseny experimental va incloure models de trasplantament de microbiota fecal d'humans a ratolins i, posteriorment, proves neuropsicològiques i anàlisi de l'expressió gènica de l'escorça prefrontal en els ratolins receptors. Els resultats apunten a l'existència d'un ecosistema de bacteris intestinals relacionat de manera diferent amb la funció de memòria i el control inhibitori en subjectes amb i sense obesitat. En aquest sentit, es van observar alteracions de la memòria i del control inhibitori en individus amb obesitat. Els patrons convergents i divergents d'espècies bacterianes, funcions i metabòlits circulants es van descriure longitudinalment i es van replicar principalment en cohorts independents. En particular, es van identificar alteracions en els aminoàcids aromàtics i les vies del metabolisme d'un carboni. El volum de matèria grisa de les àrees cerebrals implicades en la memòria i el control inhibitori es va associar de manera concordant amb el perfil del microbioma intestinal. Finalment, els dèficits cognitius presents en persones amb obesitat es van fenocopiar en els ratolins mitjançant el trasplantament de microbiota fecal, donant lloc a una disminució de les puntuacions semblants a la memòria i control inhibitori en ratolins. També es van observar associacions congruents amb les variables cognitives presents en ratolins i les espècies i funcions metagenòmiques del donant humà. A més, l'expressió de gens relacionats amb aminoàcids aromàtics i amb el metabolisme d’un carbono a l'escorça prefrontal dels ratolins es van vincular simultàniament a la cognició dels ratolins i amb l’ecosistema bacterià de la microbiota humana donant. En conjunt, aquestes troballes innovadores suggereixen xarxes hoste-microbioma bidireccionals que poden afectar la fisiologia del cervell i destaquen el potencial valor diagnòstic i terapèutic del microbioma intestinal per al deteriorament de la memòria i el control inhibitori, especialment en subjectes amb obesitat