Deciphering adaptation in the human genome : the case of CaSR in south-east Asian hunter-gatherers

Abstract

Several rainforest hunter-gatherer groups in south-east Asia are characterized by specific morphological features including a particularly dark skin color (D), an extremely short stature (S), the development of woolly hair (W), and the presence of a localized fat accumulation in the hips called steatopygia (S) (DSWS phenotype). Using whole-genome sequences from Andamanese, Malaysians, and the Philippines we characterized signatures of positive selection around the Calcium-Sensing Receptor (CaSR) gene and identified the R990G substitution (rs1042636) as a potential adaptive variant to experimentally follow up. At a systemic level, CaSR has a critical role in calcium homeostasis by regulating parathyroid hormone secretion. However, the gene is also expressed across a wide range of tissues being involved in many different biological functions. Thus, to investigate a putative adaptive phenotype at the organism level, we generated a knock-in mouse for the R990G substitution using the CRISPR-Cas9 technology and explored potential phenotypical differences related to CaSR functions between homozygote carriers of ancestral and derived alleles. We found that 990G homozygotes show, among other phenotypes, greater weight and fat accumulation, probably related to changes in the adipogenesis-lipolysis equilibrium. Such differential adipogenicity could facilitate an earlier sexual maturation, in agreement with the hypothesis that the shorth statute within the DSWS phenotype could result from selection for an early onset of reproduction in a particularly hostile environment.

Los cazadores recolectores del Sudeste Asiático presentan varias características fenotípicas especificas como un color de piel particularmente oscuro (O), una estatura extremadamente baja (B), un pelo muy rizado (R) y una inusual acumulación de grasa en las caderas llamada esteatopigia (E) (fenotipo OBRE). A partir de la recopilación y análisis de secuencias genómicas completas de varias poblaciones humanas de las Islas Andamán, Malasia, y Filipinas, identificamos señales de selección positiva alrededor del gen del receptor de detección de calcio (abreviado como CaSR en inglés)), y la sustitución no sinónima R990G como variante genética potencialmente adaptativa en estas poblaciones para validar experimentalmente. A nivel sistémico el CaSR actúa sobre la homeóstasis del calcio regulando la secreción de la hormona paratiroidea. Además, el gen se expresa en muchos tejidos y participa en diferentes funciones biológicas. Consecuentemente, para poder investigar el fenotipo adaptativo a nivel de organismo, generamos a un ratón knock-in por la sustitución R990G usando la tecnología del CRISPR-Cas9 y analizamos las posibles diferencias fenotípicas relacionadas con las funciones del CaSR entre los animales homocigotos por el alelo ancestral y derivado. Encontramos que los homocigotos 990G muestran, entre otros fenotipos, mayor peso y una mayor acumulación de grasa probablemente relacionada con cambios en el equilibrio adipogénesis-lipolisis. Estas características podrían facilitar una maduración sexual temprana, de acuerdo con la hipótesis que la baja estatura del fenotipo OBRE puede ser el resultado de la selección para un inicio temprano de la reproducción en un ambiente particularmente hostil.