Reinterpretació de les variants genètiques identificades en una unitat especialitzada en cardiopaties familiars

Abstract

Sudden cardiac death (SCD) is defined as a natural and unexpected death due to cardiac etiology. In addition, when the cause of death remains unexplained after a complete autopsy, a cardiac arrhythmia is suspected as a potential cause of death. In these cases, the terminology used is sudden arrhythmia death syndrome. Coronary heart disease is the leading cause of SCD after the age of 35, accounting for approximately 75% of deaths. Afterwards, cardiomyopathies are the second most frequent cause of SCD, accounting for 10-15% of the total; followed by congenital heart disease, representing 3-5% of the total. Finally, cardiac channelopathies represent between 2 and 5% of all SCD. Cardiac channelopathies are extremely rare diseases that are difficult to diagnose by nonexpert professionals. The first symptom is often sudden death which is always linked to a negative autopsy. Consequently, cardiac channelopathies constitute the paradigm of SCD. Genetic analysis plays a key role in the diagnosis of cardiac channelopathies, in which the identification of a pathogenic genetic variant is often a diagnostic criterion. Therefore, genetic variant classification and routine reinterpretation as data become available represent one of the main challenges associated with genetic analyses, motivating the execution of this doctoral thesis.

La mort sobtada cardíaca (MSC) es defineix com una mort natural i inesperada deguda a una alteració cardíaca. A més, en aquells casos en què la mort queda sense una etiologia després de realitzar una autòpsia completa es sospita que la causa més probable de la mort sigui una arrítmia cardíaca sense alteració estructural i el terme utilitzat és el de síndrome arritmogènica associada a la mort sobtada. La malaltia cardíaca coronària és la principal causa de MSC a partir dels 35 anys, representant aproximadament el 75% de les morts. Després d’aquesta, les miocardiopaties són la segona causa més freqüent de MSC, compatibilitzant per un 10- 15% del total; seguides de les cardiopaties congènites, representant un 3-5% del total. Finalment, les canalopaties cardíaques representen entre un 2 i un 5% del total de MSC. Les canalopaties cardíaques constitueixen el paradigma de la MSC ja que són malalties molt rares que sovint no donen cap símptoma abans de la mort sobtada, són difícils de diagnosticar per professionals no experts, i l’autòpsia és, per definició, negativa. L’anàlisi genètica juga un paper fonamental en la diagnosi de les canalopaties cardíaques, en les quals a més, la identificació d’una variant genètica patogènica és sovint un criteri diagnòstic. Així doncs, la classificació de les variants genètiques i la freqüència amb la que aquestes haurien de ser reinterpretades representen un dels principals reptes associats a les anàlisis genètiques, motivant la realització d’aquesta tesi doctoral.