Interplay between cancer cells, fibroblasts, immune cells, and resistance to PD-1/PD-L1 inhibition in breast cancer

Abstract

Although the dual anti-HER2 blockade with trastuzumab and pertuzumab monoclonal antibodies has improved the outcome of patients with HER2+ breast cancer, a significant number of patients relapse. Additional strategies for improving its clinical efficacy are needed. Combination of anti-HER2 treatment and anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy has been tested, but with poor results. We hypothesized that IFN--driven resistance to immune responses and/or the inefficient access of NK and T cells to the tumor site could promote anti-HER2 and anti-PD-1/PD-L1 therapy resistance. We observed that IFN- could potentiate the effects of anti-HER2 agents in some HER2+ cancer models, whereas other models were resistant to IFN--induced apoptosis, suggesting that some breast cancers may be intrinsically resistant to PD-(L)1 inhibitors. On the other hand, the inhibition of SDF-1/CXCR4 axis in a syngeneic mouse model of triple negative breast cancer modulates the immune cell profile in the tumor microenvironment, allowing the cytotoxic immune cells to infiltrate the tumor. Given SDF-1 expression in HER2+ breast cancer fibroblasts, it is reasonable to expect that neutralizing this axis to optimize the immune effects of anti-HER2/anti-PD-(L)1 therapy in HER2+ breast cancer may be worth investigating. Taking all the data together, it is reasonable to suggest the need for a more individualized approach toward combining PD-(L)1/anti-HER2 therapy, as the mechanism of resistance may reside in the tumor cell itself or in the tumor microenvironment, depending on the ecology of each tumor.

Aunque el bloqueo dual anti-HER2 con los anticuerpos monoclonales trastuzumab y pertuzumab ha mejorado el pronóstico de las pacientes con cáncer de mama HER2+, un número significativo de pacientes recae. Se necesitan estrategias adicionales para mejorar la eficacia clínica de esta terapia. La combinación del tratamiento anti-HER2 con la inmunoterapia anti-PD-1/PD-L1 ha sido probada, aunque ha tenido unos resultados pobres. Nuestra hipótesis es que la resistencia a las respuestas inmunitarias impulsada por el IFN- y/o el acceso ineficaz de las células NK y T a la zona tumoral podrían promover la resistencia a la combinación de la terapia anti-HER2 y anti-PD-1/PD-L1. Hemos visto que el IFN- puede potenciar los efectos de los agentes anti-HER2 en algunos modelos de cáncer HER2+, mientras que otros modelos son resistentes a la apoptosis inducida por el IFN-, lo que sugiere que algunos cánceres de mama puedan ser intrínsecamente resistentes a los inhibidores de PD-(L)1. Por otro lado, la inhibición del eje SDF-1/CXCR4 en un modelo de ratón singénico de cáncer de mama triple negativo modula el perfil de células inmunitarias en el microambiente tumoral, permitiendo que las células inmunitarias citotóxicas se infiltren en el tumor. Dada la expresión de SDF-1 en fibroblastos de cáncer de mama HER2+, es razonable pensar que merece la pena investigar la neutralización de este eje para optimizar los efectos inmunitarios de la terapia anti-HER2/anti-PD-(L)1 en el cáncer de mama HER2+. Teniendo en cuenta todos los resultados, es razonable sugerir la necesidad de un enfoque más individualizado hacia la combinación de la terapia PD-(L)1/anti-HER2, ya que el mecanismo de resistencia puede residir en la propia célula tumoral o en el microambiente tumoral, dependiendo de la ecología de cada tumor.