Translational control by differential expression of tRNAs

Abstract

Malgrat teixits diferents presenten diferències en l'ús de codons i en els repertoris d'anticodons dels ARNt, el coneixement sobre la co-adaptació entre codó-anticodó en eucariotes multicel·lulars és incomplet. D'una banda, les seqüències codificants depenen de diversos factors superposats (codons, estabilitat dels ARNm, empalmament, etc.) i, de l'altra, els ARNt són regulats de forma complexa a múltiples nivells (expressió, modificació, aminoacilació, fragmentació). En aquesta tesi, descobrim la importància dels ARNt i l'ús de codons en la traducció d'ARNm i la seva especificitat de teixit emprant mètodes de biologia de sistemes en conjunts massius de dades. Primer, l'anàlisi de l'abundància dels ARNt en més de 8.000 mostres sanes i tumorals revela que la variabilitat del conjunt d'ARNt està lligada a l'estat proliferatiu dels teixits. Investiguem la correspondència entre els ARNt i malalties humanes, com ara el càncer i les infeccions víriques. Utilitzant dades de proteòmica i transcriptòmica, a continuació identifiquem com els transcrits de teixits diferents tenen preferències de codons diferents. Finalment, descobrim un mecanisme de regulació de la traducció específica de teixit a través de la coordinació dels patrons de modificació i d'aminoacilació dels ARNt. En conclusió, aquest treball no només aporta evidència sobre l'especificitat de teixit en l'expressió d'ARNt i en la síntesi de proteïnes, sinó que també contribueix al desenvolupament de teràpies dirigides a teixits.

Although different tissues showcase differences in codon usage and anticodon tRNA repertoires, the codon-anticodon co-adaptation of multicellular eukaryotes is not completely understood. On the one hand, coding sequences are determined by manifold overlapping factors (codons, mRNA stability, splicing, etc.) and, on the other hand, tRNAs are intricately regulated at multiple levels (expression, modification, aminoacylation, fragmentation). In this thesis, we uncover the importance of tRNA and codon usage on mRNA translation and its tissue-specificity applying a systems biology approach to human high-throughput datasets. First, analyzing the tRNA abundance in over 8,000 tumor and healthy samples unveil that the variability of the tRNA pool is largely related to the proliferative state across tissues. We investigate the correspondence between tRNAs and human diseases, including cancer and viral infections. By leveraging proteomics and transcriptomics datasets, we next identify how transcripts in different tissues have distinct codon preferences. Finally, we discover a regulatory mechanism of tissue-specific translation through the coordination of tRNA modification patterns and tRNA aminoacylation. Altogether, this work not only provides evidence of tissue-specific tRNA expression and protein synthesis, but also makes this knowledge applicable to the development of tissue-targeted therapeutics.