Universitat Pompeu Fabra
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Medicina i Ciències de la Vida
Cancer stem cells (CSCs) fuels tumours and are involved in therapy resistance, yet their contribution immunotherapy resistance and immunological properties are poorly understood. Herein, we show that within tumour phenotypic heterogeneity, CSCs shutdown the antigen processing and presentation machinery (APM) by downregulating LCOR, thus driving immune escape and immune checkpoint blockade (ICB) immunotherapy resistance. Mechanistically, we unveiled LCOR as master regulator of the conserved MHC cluster region in chromosome 6 through SWI/SNF interaction and binding to interferon (IFN)-stimulated response elements (ISREs) independently of IFN-signalling. Accordingly, LCOR upregulation differentiates CSCs, increase tumour immunogenicity and ICB responsiveness, thus showing prognostic value to ICB response in clinical samples of triple-negative breast cancer (TNBC). Importantly, Lcor-messenger RNA based therapy delivered in extracellular vesicles (EVs) in combination with anti-PD-L1 shows unprecedented results in metastatic TNBC models, overcoming resistance and leading to tumour eradication. Overall, this study demonstrates LCOR as a promising target for ICB response in TNBC through the regulation of the APM.
Las células madre cancerosas (CMC) mantienen el crecimiento tumoral y están implicadas en la resistencia a terapias; aunque su rol durante la adquisición de resistencias a inmunoterapias aún no está bien demostrado. En este estudio mostramos que las CMC reducen la maquinaria de procesamiento y presentación antigénica (MPA) por el silenciamiento de LCOR, dando lugar a resistencias a la inmunoterapia basada en el bloqueo del punto de control inmune con anti-PD-L1. Además, demostramos como LCOR regula la región genómica del complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma 6 juntamente con SWI/SNF, regulando la expresión de genes de la MPA de manera independiente de interferón. De acuerdo con ello, mostramos que LCOR incrementa la respuesta a anti-PD-L1 en ensayos preclínicos; así como su valor pronóstico de respuesta a inmunoterapia en diferentes ensayos clínicos. Finalmente, ensayos preclínicos usando una nueva terapia basada en ARN mensajero de LCOR encapsulada en vesículas extracelulares muestran una respuesta total en combinación con anti-PD-L1. Por todo ello, nuestro estudio sugiere que LCOR es nuevo factor a modular para incrementar la respuesta a anti-PD-L1.
Cancer Stem Cells (CSC); LCOR; ICB resistance; mRNA therapy; Antigen processing and presentation machinery (APM); Células madre cancerosas; LCOR; Resistencias a anti-PD-L1; Terapias de mRNA; Maquinaria de procesamiento y presentación de antígenos
616 - Pathology. Clinical medicine
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
