Decoding the immune evasive properties of cancer stem cells in breast cancer immunotherapy resistance

Abstract

Cancer stem cells (CSCs) fuels tumours and are involved in therapy resistance, yet their contribution immunotherapy resistance and immunological properties are poorly understood. Herein, we show that within tumour phenotypic heterogeneity, CSCs shutdown the antigen processing and presentation machinery (APM) by downregulating LCOR, thus driving immune escape and immune checkpoint blockade (ICB) immunotherapy resistance. Mechanistically, we unveiled LCOR as master regulator of the conserved MHC cluster region in chromosome 6 through SWI/SNF interaction and binding to interferon (IFN)-stimulated response elements (ISREs) independently of IFN-signalling. Accordingly, LCOR upregulation differentiates CSCs, increase tumour immunogenicity and ICB responsiveness, thus showing prognostic value to ICB response in clinical samples of triple-negative breast cancer (TNBC). Importantly, Lcor-messenger RNA based therapy delivered in extracellular vesicles (EVs) in combination with anti-PD-L1 shows unprecedented results in metastatic TNBC models, overcoming resistance and leading to tumour eradication. Overall, this study demonstrates LCOR as a promising target for ICB response in TNBC through the regulation of the APM.

Las células madre cancerosas (CMC) mantienen el crecimiento tumoral y están implicadas en la resistencia a terapias; aunque su rol durante la adquisición de resistencias a inmunoterapias aún no está bien demostrado. En este estudio mostramos que las CMC reducen la maquinaria de procesamiento y presentación antigénica (MPA) por el silenciamiento de LCOR, dando lugar a resistencias a la inmunoterapia basada en el bloqueo del punto de control inmune con anti-PD-L1. Además, demostramos como LCOR regula la región genómica del complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma 6 juntamente con SWI/SNF, regulando la expresión de genes de la MPA de manera independiente de interferón. De acuerdo con ello, mostramos que LCOR incrementa la respuesta a anti-PD-L1 en ensayos preclínicos; así como su valor pronóstico de respuesta a inmunoterapia en diferentes ensayos clínicos. Finalmente, ensayos preclínicos usando una nueva terapia basada en ARN mensajero de LCOR encapsulada en vesículas extracelulares muestran una respuesta total en combinación con anti-PD-L1. Por todo ello, nuestro estudio sugiere que LCOR es nuevo factor a modular para incrementar la respuesta a anti-PD-L1.