Multidimensional studies of depression and antidepressant response : behavioural models, molecular and structural approaches

Abstract

Depression is a major public health problem, affecting 322 million people worldwide. Antidepressants are the basis for the treatment of major depression. Although increasingly safer, individual patient response variability and treatment outcome is highly variable. The objective of this thesis was to unravel the mechanism of early and total antidepressant response, in a novel multidimensional approach. The behavioural analysis of an animal model of depression and antidepressant response, allowed the development of a treatment sub-population stratification method, and consequent antidepressant response behavioural characterization. A neurochemical evaluation of the mPFC, evidenced serotonergic and dopaminergic novel alterations between responders and non-responders to fluoxetine. Furthermore, the transcriptomic study of treatment subpopulations, expanded the implications of oligodendrocytes in the development of antidepressant response. Altogether, this thesis provides a new approach to the study of depression, as well as an expansion of the knowledge necessary to inform future prevention strategies, biomarker generation and therapeutic strategies.

La depresión supone uno de los mayores problemas de salud pública a nivel mundial, afectando actualmente a 332 millones de personas globalmente. Los fármacos antidepresivos suponen la base del tratamiento de la depresión. En la presente tesis, se ha realizado una novedosa aproximación multidimensional del estudio de la depresión así como de la respuesta al tratamiento antidepresivo. La realización de estudios de comportamiento con modelos animales de depresión, ha permitido el desarrollo de un nuevo método de estratificación de sub-poblaciones derivadas de la respuesta tratamiento, así como la caracterización comportamental longitudinal de estas. La evaluación neuroquímica de las sub-poblaciones, ha permitido identificar alteraciones en la transmisión serotonérgica y dopaminergica diferenciales, del mPFC de respondedores y no respondedores a fluoxetina. Además, el estudio transcriptómico de áreas implicadas en el desarrollo de la depresión, ha permitido identificar en los oligodendrocitos, elementos clave para la respuesta al tratamiento. En conjunto, la tesis aporta una nueva visión al estudio traslacional de la depresión, así como conocimiento que puede contribuir al desarrollo de estrategias de prevención, biomarcadores y nuevas estrategias terapéuticas.