Study of two analogues of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide as novel therapeutic compounds for Huntington’s disease

Autor/a

Solés Tarrés, Irene

Director/a

Xifró i Collsamata, Xavier

Fecha de defensa

2023-06-14

Páginas

202 p.



Departamento/Instituto

Universitat de Girona. Departament de Ciències Mèdiques

Programa de doctorado

Programa de Doctorat en Biologia Molecular, Biomedicina i Salut

Resumen

Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative genetic disorder with no effective treatment characterized by motor discoordination, deficits in cognitive function (acquiring new knowledges, memory, understanding…), and psychiatric alterations. The cause of HD is the expression of the mutant huntingtin (mHTT) which leads to the malfunctioning and degeneration of different brain regions. The loss of neurons in the striatum (striatal neurons) is a key feature in the development and progression of motor discoordination, whereas the malfunction of hippocampus has been associated with cognitive deficits in HD. Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) is a neuropeptide widely distributed throughout the central nervous system considered a potential therapeutic agent for protecting neurons through the activation of three receptors: PAC1R, VPAC1R, and VPAC2R. However, the pharmacological use of PACAP is limited because the molecule is rapidly metabolized and because the activation of peripheral VPACRs has been associated to cardiovascular and respiratory secondary effects. As PAC1R is suggested to be the main effector of the neuroprotective effect of PACAP, more stable analogues of PACAP with higher affinity for PAC1R have been proposed as promising therapeutic tools. In this thesis we first showed that PACAP protects striatal cells against mHTT-induced toxicity and that although all PACAP receptors take part in neuroprotection, PAC1R plays a key role. Additionally, we demonstrated for the first time that the intranasal administration of metabolically stable analogues of PACAP displaying higher affinity for PAC1R improves cognitive and motor functions in a HD mouse model promoting beneficial actions in the hippocampus and the striatum


La malaltia de Huntington (MH) és una malaltia neurodegenerativa d’origen genètic sense un tractament efectiu que es caracteritza per provocar símptomes motors, cognitius (habilitat d’adquirir nous aprenentatges, memòria, comprensió...) i alteracions psiquiàtriques. La MH és causada per l’expressió de la huntingtina mutada (mHTT), la qual porta al mal funcionament i degeneració de diferents regions cerebrals. La pèrdua de neurones de l’estriat (neurones estriatals) és una característica en el desenvolupament i progressió de la descoordinació motora, mentre que el mal funcionament de l’hipocamp s’ha associat amb els dèficits cognitius de la MH. El polipèptid activador de l’adenilat ciclasa (PACAP) és un neuropèptid present al sistema nerviós central considerat un potencial agent terapèutic per ser capaç de protegir les neurones a través de l’activació dels seus receptors anomenats PAC1R, VPAC1R i VPAC2R. Tanmateix, el seu ús farmacològic es veu limitat perquè la molècula és ràpidament degradada i perquè s’ha detectat que causa efectes secundaris al sistema cardiovascular i respiratori quan activa els VPACs de forma perifèrica. Com que l’activació del PAC1R s’ha vist que promou la majoria d’efectes neuroprotectors de PACAP, s’ha proposat que anàlegs sintètics de PACAP més estables i amb una major afinitat pel PAC1R podrien ser eines terapèutiques prometedores. En aquesta tesi hem observat, en primer lloc, que el PACAP protegeix les neurones estriatals de la toxicitat induïda per la mHTT i, tot i que tots els receptors participen en la neuroprotecció, el PAC1R hi té una implicació clau. A més, hem demostrat per primera vegada que l’administració intranasal de dos anàlegs sintètics de PACAP més estables i amb més afinitat per PAC1R millora els símptomes motors i cognitius d’un model de ratolí de la MH, promovent accions beneficioses en l’hipocamp i l’estriat

Palabras clave

Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP); Malaltia de Huntington; Enfermedad de Huntington; Huntington's disease; Neuroprotecció; Neuroprotección; Neuroprotection; Plasticitat sinàptica; Plasticidad sináptica; Synaptic plasticity; Neurotròfic; Neurotrófico; Neurotrophic; Dèficits motors; Déficits motores; Motor deficits; Disfunció cognitiva; Disfunción cognitiva; Cognitive dysfunction

Materias

616.8 - Neurología. Neuropatología. Sistema nervioso

Documentos

Este documento contiene ficheros embargados hasta el dia 10-12-2024

Derechos

ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

Este ítem aparece en la(s) siguiente(s) colección(ones)