Deciphering the nuclear function of folate enzyme MTHFD2 in cancer: a novel role for nuclear MTHFD2 in mitosis

Abstract

Subcellular compartmentalisation of metabolic enzymes may elicit specific cellular functions by establishing a unique metabolic environment. Indeed, the nuclear translocation of certain metabolic enzymes impacts epigenetics and gene expression regulation. In this thesis we reveal that, in cancer, the mitochondrial enzyme methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (MTHFD2) localises in the nucleus during the G2-M phase of the cell cycle to secure mitosis progression. Nuclear MTHFD2 interacts with proteins involved in mitosis regulation and centromere stability. Loss of MTHFD2 induces centromere overexpression and severe hypomethylation, leading to the accumulation of chromosomal aberrations arising from chromosome congression and segregation defects. Blocking the catalytic nuclear function of MTHFD2 recapitulates this phenotype, attributing to nuclear MTHFD2 an active role in controlling mitosis. Our discovery uncovers a nuclear moonlighting role for the cancer target MTHFD2, emphasising that the unconventional localisation of metabolic activities can impact the fate of mitosis.

La compartimentalización subcelular de enzimas metabólicas puede desencadenar funciones celulares específicas estableciendo un entorno metabólico único. De hecho, la translocación nuclear de ciertas enzimas metabólicas afecta a la regulación epigenética y a la expresión génica. En esta tesis revelamos que, en cáncer, la enzima mitocondrial metilentetrahidrofolato deshidrogenasa 2 (MTHFD2) se localiza en el núcleo durante la fase G2-M del ciclo celular para garantizar la progresión de la mitosis. La MTHFD2 nuclear interacciona con proteínas involucradas en la regulación de la mitosis y la estabilidad de los centrómeros. La ausencia de MTHFD2 provoca la sobreexpresión de los centrómeros y su severa hipometilación, lo que conduce a la acumulación de alteraciones cromosómicas como consecuencia de defectos en la congresión y segregación de los cromosomas. El bloqueo de la función nuclear catalítica de MTHFD2 recapitula dicho fenotipo, atribuyendo a la MTHFD2 nuclear un rol activo en el control de la mitosis. Nuestro descubrimiento revela una función alternativa de la diana terapéutica del cáncer MTHFD2, y recalca que la localización no convencional de actividades metabólicas puede afectar al destino de la mitosis.