Methylome profiling of B and T cells along multiple sclerosis disease progression: a pilot study

Abstract

Multiple sclerosis (MS) is a chronic, inflammatory, autoimmune and neurodegenerative disease characterized by the infiltration of autoreactive immune cells into the central nervous system that leads to axonal damage, demyelination, and ultimately, neurodegeneration. The aetiology of MS is still unknown, but strong scientific evidence points to a complex interaction between genetic and environmental factors mediated by epigenetics. One of the most studied epigenetic mechanisms is the methylation of DNA, which consists of adding a methyl group to a naked cytosine. Alterations in the DNA methylation profile have been associated with pathogenic events, including MS.

This doctoral thesis studies the complete methylome of two immune cells closely involved in MS, memory B cells and regulatory T cells. In brief, recently diagnosed MS patients displayed global DNA hypomethylation in both immune cells, while MS patients at later stages of the disease exhibited a remarkable global DNA hypermethylation. Among the differentially methylated genes studied, PTGFRN, IL21R, NOS1, OSBP2, and MIR181C showed changes at the RNA level in memory B cells at diagnosis, while ECEL1P2 did so in regulatory T cells. At later stages of the disease, differential expression of MIR29A, MIR30D, MIR26A1, MIR92B, MIR150 and MIR193A was detected in memory B cells. Due to their neuroprotective role in MS, miR-29a, miR-30d and miR-26a qualify as promising candidates for future epigenetic interventions

L'Esclerosi Múltiple (EM) és una malaltia crònica, inflamatòria, de naturalesa autoimmune caracteritzada per la infiltració de cèl·lules immunitàries autoreactives (com les cèl·lules B i T), que desencadenen dany axonal, desmielinizació, i finalment, neurodegeneració. A pesar que l'etiologia de la EM és encara desconeguda, forts indicis indiquen que es deu a una complexa interacció entre factors genètics i ambientals mediats per l'epigenètica. Un dels mecanismes epigenètics més estudiats és la metilació d'ADN, que consisteix en l'addició d'un grup metil a una citosina. Alteracions en el perfil de metilació del genoma han estat associades a processos patogènics, incloent la EM.

Aquesta tesi doctoral s'ha centrat en l'estudi del perfil complet de metilació de l'ADN de les cèl·lules B de memòria i les cèl·lules T reguladores. En resum, els pacients recentment diagnosticats mostren una hipometilació global de l'ADN en els dos tipus cel·lulars, mentre que pacients en estadis més progressius mostren una marcada hipermetilació de l'ADN. Després d'analitzar el transcriptoma de gens diferencialment metilats, s'ha observat que a l'inici de la malaltia els pacients EM mostren canvis significatius a nivell d'RNA dels gens PTGFRN, IL21R, NOS1, OSBP2 i MIR181C en les cèl·lules B de memòria, i de ECEL1P2 en les cèl·lules T reguladores. En els pacients EM en estadis progressius de la malaltia, en canvi, s'ha detectat una expressió diferencial dels gens MIR29A, MIR26A1, MIR150, MIR193A, MIR30D, i MIR92B en les cèl·lules B de memòria. Entre ells, per la seva naturalesa neuroprotectora, miR-29a, miR-30d, i miR-26a esdevenen prometedors candidats per a futures teràpies epigenètiques