Temporal resolution by multiomic approaches of acute myeloid leukemias

Abstract

Acute myeloid leukemias (AMLs) are a type of cancer where undifferentiated myeloid cells abnormally proliferate. Such phenotype can be caused by the expression of chimeric proteins like PML-RARα and MLL-AF9. Many studies analyze the final stage of the disease, without focusing on its initiation and development, which start from healthy blood cells. Hence, we generated in vitro leukemic models that enabled us to measure the temporal transcriptomic changes orchestrated by PML-RARα and to evaluate the impact of an altered epigenetic landscape on MLL-AF9 leukemogenesis. Firstly, we studied the importance of Klf4 downregulation for the PML-RARα immortalization process. Secondly, we studied the role of a Polycomb-associated protein, called Phf19, whose depletion in healthy hematopoietic cells, prior expression of MLL-AF9, enhanced the acquisition of more aggressive traits. These data were thoroughly compared with AML patient’s datasets, which confirmed the molecular and functional results generated with these models. This study reveals how specific transcriptomics and epigenomic programs are intimately linked with AML prognosis.

Las Leucemias mieloides agudas (LMA) son un tipo de cáncer donde células indiferenciadas de tipo mieloide proliferan de forma anormal. Este fenotipo se puede originar por la expression de proteínas de fusión como PML-RARα y MLL-AF9. Varios estudios han analizado sus estadios finales, sin enfocarse en su desarrollo a partir de células hematopoyéticas sanas. Por eso hemos generado modelos de leucemia in vitro para medir, a nivel transcriptómico, los cambios guiados por la expresión del oncogén PML-RARα y para evaluar el impacto que un perfil epigenético alterado pueda tener en las leucemias MLL-AF9. En primer lugar, hemos demostrado la importancia de la inhibición de Klf4 en el proceso de inmortalización guiado por PML-RARα. Luego, hemos analizado la función de una proteína asociada al complejo de Polycomb, llamada Phf19, en el desarrollo de las leucemias MLL-AF9. Los resultados enseñan como la depleción de Phf19 en células hematopoyéticas sanas, antes de expresar MLL-AF9, esté asociada con la generación de células malignas más agresivas. Estos datos fueron luego comparados con las bases de datos de pacientes LMA, las cuales confirmaron, a nivel molecular y funcional, los resultados observados con estos modelos. Este estudio revela como programas transcriptómico y epigenéticos específicos estén íntimamente relacionados con el pronóstico de la LAM.