Adaptations in cancer: a molecular and mechanistic rewiring

Abstract

Cancer cells are constantly subject to complex stresses in the tumour microenvironment. These stresses encapsulate a wide array of challenging stimuli from physical and mechanical forces to interference in major mechanistic signalling cascades. The work in this thesis aims to tackle the question of cancer adaptations in two contexts. First, we investigate the impact of mechanical stress on cancer cells and how subcellular mitochondria redistribution leads to important metabolic and nuclear energetics cues. These cues in turn enable critical DNA damage repair processes which are necessary to maintain correct cell cycle progression. Second, we investigate the loss of ARF6, an important mediator of KRAS signalling in pancreatic cancer, whose loss is compensated through a mechanistic rewiring which activates TLR2 signalling. Dual inhibition of both ARF6 and TLR2 together almost entirely abolishes pancreatic cancer cell proliferation, migration, and spheroid formation in vitro, and tumour growth and metastasis in vivo. Together, the work in this thesis highlights important processes in the mechanical and mechanistic adaptive landscapes of cancer.

Las células cancerosas están constantemente sometidas a complejos factores de estrés en el microambiente tumoral. Estos factores de estrés engloban una amplia variedad de estímulos que van desde fuerzas físicas y mecánicas hasta interferencias en las principales cascadas de señalización. El trabajo de esta tesis tiene como objetivo abordar la cuestión de las adaptaciones del cáncer en dos contextos. Primero, investigamos el impacto del estrés mecánico en las células cancerosas y cómo la redistribución subcelular mitocondrial conduce a importantes señales energéticas metabólicas y nucleares. Estas señales, a su vez, permiten procesos críticos de reparación del daño del ADN que son necesarios para mantener la correcta progresión del ciclo celular. En segundo lugar, investigamos la pérdida de ARF6, un mediador importante de la señalización de KRAS en el cáncer de páncreas, cuya pérdida se compensa a través de un mecanismo de adaptación que activa la señalización de TLR2. La inhibición simultanea de ARF6 y TLR2 inhibe prácticamente por completo la proliferación, migración y formación de esferoides en células de cáncer de páncreas in vitro, así como el crecimiento tumoral y la metástasis in vivo. En conjunto, el trabajo de esta tesis enfatiza adaptaciones de procesos mecánicos y cascadas de señalización del cáncer.