Uncertainty analysis of individual predictions and integrated safety assessments in toxicology

Abstract

The growing importance of uncertainty analysis in toxicology stems from its role in supporting regulatory

decisions regarding chemical safety. The general objective of this thesis is to identify gaps in state-of-the- art principles and techniques for uncertainty assessment and to develop, test and apply new solutions to

fill these. Starting with individual toxicity predictions, we developed an uncertainty assessment protocol that quantifies uncertainties in a multi-level in silico model generating biomarkers of ventricular arrhythmia. Moving to situations requiring simultaneous consideration of multiple results, of diverse quality, we developed TOXTRUST - a computational tool that leverages the Dempster-Shafer Theory for robust integration of multiple pieces of toxicological evidence supporting objective decision-making. The third topic to which we devoted our attention was the translational analysis of drug candidates, for which we proposed a novel strategy allowing to identify and reduce uncertainties. Finally, we contributed to ongoing international efforts aiming at the development of methods for uncertainty characterisation, quantification, and management in generally applicable toxicity assessment workflows.

La importància creixent de l'anàlisi d'incertesa en toxicologia prové del seu paper de suport a les decisions reguladores sobre seguretat química. L'objectiu general d'aquesta tesi és identificar llacunes de coneixement en principis i tècniques d'última generació per a l'avaluació de la incertesa i desenvolupar, provar i aplicar noves solucions per omplir-les. A partir de prediccions individuals de toxicitat, vam desenvolupar un protocol d'avaluació de la incertesa que quantifica les incerteses en un model multinivell in silico que genera biomarcadors d'arrítmia ventricular. Passant a situacions que requereixen la consideració simultània de múltiples resultats, de qualitat diversa, vam desenvolupar TOXTRUST: una eina computacional que aprofita la teoria de Dempster-Shafer per a fer una integració sòlida de múltiples evidències toxicològiques que donen suport a la presa de decisions objectives. El tercer tema al qual vam dedicar la nostra atenció va ser l'anàlisi translacional de candidats a fàrmacs, per al qual vam proposar una estratègia nova que permet identificar i reduir les incerteses. Finalment, hem contribuït als esforços internacionals en curs per al desenvolupament de mètodes per a la caracterització, la quantificació i la gestió de la incertesa en els fluxos de treball d'avaluació de toxicitat generalment aplicables.