Characterization of allosteric communication networks in GPCRs

Abstract

G protein-coupled receptors (GPCRs) are central to cellular signaling and pivotal in drug development. This thesis investigates allosteric communication in GPCRs, crucial for their effective modulation in pharmacotherapy. It introduces two distinct methodologies for characterizing allosteric communication networks. The first, a machine learning pipeline, predicts experimental variables from simulations, with a primary focus on modeling the stabilities of inter-residue contacts - a critical aspect of GPCR functionality. The second methodology, in contrast, applies machine learning and statistical tools descriptively, integrating deep biological system knowledge. This approach requires less data, offering a complementary perspective to the predictive nature of the first method. The first methodology has accurately predicted the pharmacology of various Class A GPCR ligands. Meanwhile, the second has been crucial in elucidating the mechanism for biased signaling in the type 2 cannabinoid receptor. Together, these approaches not only deepen our understanding of GPCR-mediated signal transduction but also mark a significant advancement in drug development, paving the way for more targeted and effective therapeutic strategies.

Los receptores acoplados a proteína G (GPCRs) son clave en la señalización celular y fundamentales en el desarrollo de fármacos. Esta tesis investiga la comunicación alostérica en GPCRs, esencial para su modulación mediante farmacoterapia. Aquí se presentan dos metodologías distintas para caracterizar redes de comunicación alostérica. La primera, una infraestructura de aprendizaje automático, predice variables experimentales a partir de simulaciones. Esta está centrada en modelar la estabilidad de contactos inter-residuales, aspecto crítico de la funcionalidad de los GPCRs. La segunda metodología aplica herramientas de aprendizaje automático y estadística de manera descriptiva, integrando conocimientos profundos del sistema biológico. Esta aproximación requiere menos datos, ofreciendo una perspectiva complementaria a la naturaleza predictiva de la primera. La primera metodología ha predicho con precisión la farmacología de ligandos de varios GPCRs de clase A. Por otro lado, la segunda ha sido crucial en dilucidar un mecanismo para la señalización sesgada en el receptor de cannabinoides tipo 2. Juntas, estas metodologías no sólo profundizan nuestro entendimiento de la transducción de señales mediada por GPCRs, sino también marcan un avance significativo en el desarrollo de fármacos, abriendo camino para estrategias terapéuticas más dirigidas y efectivas.