Modeling cell type evolution using single-cell and chromatin profiling approaches

Abstract

Single-cell genomics methods have revolutionized the study of gene expression and regulation at the cell type level. Generating single-cell atlases for species at key phylogenetic positions of the animal tree of life (e.g.. early branching non-bilaterian animals) informs us not only about the biology of these understudied groups of organisms, but also enable comparative studies of cell type transcriptomic programs. This is the first step towards inferring the evolutionary trajectories of major animal cell types. In this context, the first part of my thesis describes the first single cell atlas of a stony coral, Stylophora pistillata, and the novel insights we gained from it. We also compared cell type transcriptomes of Stylophora to three other species in the Cnidaria phylum, and identified conserved expression programs and convergent mobilization of similar molecular pathways in potentially homologous cell types across species. However, because transcriptome similarities are confounded by pleiotropy and non-independence of gene expression programs, they do not always represent true cell type homologies. To infer more accurate cell type phylogenetic relationships we need to also compare their gene regulatory programs. The second part of my thesis focuses on detailed regulatory characterization of cell type programs in cnidarian Nematostella vectensis. We describe genome-wide regulatory logic of Nematostella, and characterize cell types by modular deployment of transcription factors (TFs) and gene regulatory networks (GRNs) in which they are involved. Together, the work presented in this thesis exemplifies the ways in which single cell approaches can be used to advance our understanding of cell type diversity, development, and evolution.

Els mètodes de genòmica unicel·lular han revolucionat l'estudi de l'expressió gènica i la regulació a nivell de tipus cel·lular. La generació d'atles cel·lulars per a espècies en posicions filogenètiques clau de l'arbre de la vida animal (per exemple, animals basals, no bilaterals) ens informa no només sobre la biologia d'aquests grups d'organismes poc estudiats, sinó que també permet estudis comparatius dels tipus cel·lulars des d'una perspectiva molecular. Aquest és el primer pas per inferir les trajectòries evolutives dels principals tipus de cèl·lules animals. En aquest context, la primera part de la meva tesi descriu el primer atles cel·lular d'un corall dur, Stylophora pistillata, i el coneixement que en vam obtenir. També vam comparar els transcriptomes de tipus cel·lulars de Stylophora amb tres espècies més del fílum Cnidaria i vam identificar programes d'expressió conservats i mobilització convergent de vies moleculars similars en tipus de cèl·lules potencialment homòlogues entre espècies. Tanmateix, com que les similituds del transcriptoma es confonen per la pleiotropia i la no independència dels programes d'expressió gènica, no sempre representen necessàriament tipus cel·lulars homòlegs. Per inferir relacions filogenètiques dels tipus cel·lular, també hem de comparar els seus programes reguladors. La segona part de la meva tesi se centra en la caracterització reguladora detallada de programes de tipus cel·lular en l'anemona Nematostella vectensis (Cnidaria). Descrivim la lògica reguladora de tot el genoma de Nematostella i caracteritzem els tipus cel·lulars mitjançant el desplegament modular de factors de transcripció (TF) i xarxes reguladores de gens (GRN) en què estan implicats. En conjunt, el treball presentat en aquesta tesi exemplifica les maneres en què es poden utilitzar els enfocaments de genòmica de cèl·lula única per avançar en la nostra comprensió de la diversitat, el desenvolupament i l'evolució dels tipus cel·lulars animals.