Somatic and germline mutational processes and the evolution of cancer drives genes

Abstract

Cancer develops from healthy cells due to mutations in around 600 cancer driver genes. These mutations, along with neutral ones, are generated from DNA mutational processes, creating distinct patterns known as mutational signatures, which are crucial for understanding cancer's etiology. This doctoral thesis explores two main topics: mutational signatures in somatic and germline cells, and the evolution of cancer driver genes. It introduces SigNet, a neural network algorithm that accurately identifies mutational signatures even in samples with low mutation counts, revealing signatures linked to hypoxia, cancer stages, and genomic regions, with a focus on challenging signatures like SBS3, SBS5, and SBS40, and regions such as close to the transcription start sites of genes. The second focus examines if cancer driver genes evolved to minimize mutations that could lead to early-onset cancer. By reconstructing the most recent common ancestor between humans and chimpanzees and simulating germline evolution, the study suggests differences in the evolutionary paths of cancer driver and non-driver genes, potentially linked to DNA repair signatures.

El càncer es desenvolupa a partir de cèl·lules sanes a causa de mutacions en uns 600 gens iniciadors del càncer. Aquestes mutacions, juntament amb les neutres, es generen a partir de processos mutacionals de l’ADN, creant patrons distintius coneguts com a signatures mutacionals, que són crucials per comprendre l'etiologia del càncer. Aquesta tesi doctoral explora dos temes principals: les signatures mutacionals en cèl·lules somàtiques i germinals, i l'evolució dels gens iniciadors del càncer. S'introdueix SigNet, un algorisme basat en xarxes neuronals que identifica amb precisió les signatures mutacionals fins i tot en mostres amb poques mutacions, revelant signatures vinculades a la hipòxia, les etapes del càncer i les regions genòmiques, especialment respecte signatures com SBS3, SBS5 i SBS40, i regions a prop dels llocs d’inici de la transcripció dels gens. El segon punt examina si els gens iniciadors del càncer han evolucionat per minimitzar les mutacions que podrien desenvolupar un càncer. Reconstruint l’ancestre comú més recent entre humans i ximpanzés i simulant l’evolució de la línia germinal, l'estudi suggereix diferències en les trajectòries evolutives dels gens iniciadors i no iniciadors del càncer, potencialment vinculades a les signatures de reparació de l’ADN.