Fatty acids profile and DNA methylation in the placenta: prevention of cardiometabolic risk and obesity in childhood

Abstract

ENG- The increase in the prevalence of obesity worldwide over the past 50 years has led to obesity being considered the pandemic of the 21st century. Overweight and obesity are under scrutiny because the current pediatric population also shows high rates of obesity, which are closely linked to the early onset of cardiometabolic diseases such as hypertension, type 2 diabetes mellitus, or non-alcoholic fatty liver disease that can persist into adulthood. Although this increase is generally associated with sedentary lifestyles and unhealthy eating habits, scientific evidence suggests that the predisposition to cardiometabolic diseases could be conditioned by stimuli received during pregnancy through fetal programming. In this context, this thesis analyzes placental samples from a cohort of 114 mothers and their children to study possible mechanisms involved in fetal programming, and to identify potential placental markers related to the offspring's cardiometabolic risk. Specifically, the placental lipid and DNA methylation profiles were studied. The results obtained provide evidence on the importance of the proportion of placental polyunsaturated fatty acids (PUFAs) omega-6 (n-6) and omega-3 (n-3) in the offspring's cardiometabolic risk, specifically the ratio between arachidonic acid (AA) and eicosapentaenoic acid (EPA). The AA/EPA ratio is positively associated with cardiometabolic risk parameters in the offspring at 6 years of age, such as weight, body mass index (BMI), fat mass percentage, visceral fat, and the insulin resistance index (HOMA-IR). Additionally, the associations of PUFAs with cardiometabolic risk parameters are predominant in placentas with higher levels of fatty acid transporters expression, which correspond to mothers with greater gestational weight gain (GWG). Moreover, GWG has been associated with changes in placental DNA methylation profile, a mechanism that regulates gene activity through the presence or absence of chemical marks known as methyl groups. 104 differentially methylated positions related to gestational weight gain were found, corresponding to 97enes. In-depth study of 4 of these positions, corresponding to 3 genes (FRAT1, SNX5, and KCNK3), showed that they are related to cardiometabolic parameters in the offspring at 6 years of age, such as greater weight gain from birth, higher weight, higher BMI, higher waist-to-height ratio, and higher renal and visceral fat. These associations are also predominant in cases where mothers had excessive GWG. Overall, this thesis highlights the role of the placenta in integrating stimuli received during pregnancy and its potential impact on programming cardiometabolic risk; it also identifies placental markers (n-6/n-3 PUFA ratio and DNA methylation) that could contribute to predicting children at higher risk of developing obesity and cardiometabolic alterations

CAT- L’augment en la prevalença de l’obesitat a nivell mundial en els darrers 50 anys, ha portat a que l’obesitat sigui considerada la pandèmia del segle XXI. El sobrepès i la obesitat estan en el punt de mira perquè actualment la població infantil presenta també elevades taxes d’obesitat, que estan estretament relacionades amb el debut prematur de malalties cardiometabòliques com la hipertensió arterial, la diabetis mellitus tipus 2 o el fetge gras no alcohòlic que poden persistir fins a l’edat adulta. Tot i que generalment aquest augment es relaciona amb el sedentarisme i uns hàbits alimentaris poc saludables, l’evidència científica suggereix que la predisposició a patir malalties cardiometabòliques podria estar condicionada pels estímuls rebuts durant la gestació, a través del que es coneix com a programació fetal. En aquest context, en aquesta tesi s’analitzen mostres de placenta d’una cohort de 114 mares i els seus fills amb l’objectiu d’estudiar possibles mecanismes implicats en la programació fetal i poder identificar potencials marcadors placentaris relacionats amb el risc cardiometabòlic de la descendència. Concretament s’ha estudiat el perfil lipídic i la metilació de l’ADN de les mostres de placenta. Els resultats obtinguts proporcionen evidència sobre la importància de la proporció dels àcids grassos poliinsaturats (PUFAs) omega-6 (n-6) i omega-3 (n-3) placentaris en el risc cardiometabòlic de la descendència, concretament el rati entre l’àcid araquidònic (AA) i l’àcid eicosapentaenoic (EPA). El rati AA/EPA s’associa positivament amb paràmetres de risc cardiometabòlic de la descendència als 6 anys d’edat com el pes, l’índex de massa corporal (IMC), el percentatge de massa grassa, el greix visceral i l’índex de resistència a la insulina (HOMA-IR). A més, les associacions dels PUFAs amb paràmetres de risc cardiometabòlic són predominants en aquelles placentes que presenten majors nivells d’expressió de transportadors d’àcids grassos, que alhora corresponen a les mares amb major increment de pes gestacional. Per altra banda, l’increment de pes gestacional s’ha relacionat amb canvis en la metilació de l’ADN de la placenta, un mecanisme que regula l’activitat dels gens a través de la presència o absència d’unes marques químiques conegudes com a grups metil. S’han trobat 104 posicions diferencialment metilades amb l’increment de pes gestacional que corresponen a 97 gens. De l’estudi en profunditat de 4 d’aquestes posicions, que corresponen a 3 gens (FRAT1, SNX5 i KCNK3), s’ha trobat que estan relacionades amb paràmetres cardiometabòlics de la descendència als 6 anys d’edat, com un major increment de pes des del naixement, més pes, més IMC, més rati cintura/altura i més greix renal i visceral. Alhora, aquestes associacions també predominen en aquells casos en que les mares presenten un increment de pes gestacional excessiu. En conjunt, aquesta tesi posa de manifest el paper de la placenta en la integració dels estímuls rebuts durant l’embaràs i el seu potencial impacte en la programació del risc cardiometabòlic; així com també identifica marcadors placentaris (proporció de PUFAs n-6/n-3 i metilació de l’ADN) que podrien contribuir en la predicció d’aquells nens i nenes amb major risc de desenvolupar obesitat i alteracions cardiometabòliques