From stress to Amyotrophic Lateral Sclerosis mechanobiology: featuring Piezo1 in Motor Neuron Disease

Abstract

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease, characterized in 97% of the cases by the accumulation of TDP-43 in cytoplasmic inclusions. As there is an association between oxidative and mechanical stress and ALS, we aimed this thesis to unveil the interrelationship between these three factors. We proved that the mechanosensitive Piezo1 channel is expressed and can be mechanically activated in murine lower motor neurons. Next, we observed a bidirectional relationship between Piezo1 and oxidative stress. H2O2 increases the activity and expression of Piezo1 through the alteration of its inactivation dynamics and the integrated stress response (ISR), and Piezo1 activation induces ISR activation. We demonstrated that Piezo1 overactivation induces the cytoplasmatic translocation and aggregation of TDP-43 through ISR and nuclear pore complex disruption, two molecular markers of ALS. Finally, using in-silico modelling, we have proposed a list of more than 400 ISR downstream candidates with a high specificity and related them with synaptoplasticity and neurodegeneration pathways. In conclusion, we propose the interrelationship between Piezo1 and ISR as a novel therapeutic target for ALS.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa mortal, caracterizada en un 97% de los casos por la acumulación de TDP-43 en inclusiones citoplasmáticas. Como hay una asociación entre los estreses oxidativo y mecánico y la ELA, hemos enfocado esta tesis a desentrañar la interrelación entre estos tres factores. Hemos demostrado que el canal mecanosensible Piezo1 se expresa y se puede activar mecánicamente en motoneuronas inferiores de ratón. Después, observamos una relación bidireccional entre Piezo1 y el estrés oxidativo. El H2O2 incrementa la actividad y expresión de Piezo1 mediante la alteración de sus dinámicas de inactivación y la respuesta integrada al estrés (ISR), y la activación de Piezo1 induce activación de la ISR. Hemos demostrado que la sobreactivación de Piezo1 provoca la translocación citoplasmática y la agregación de TDP-43 mediante la ISR y disrupción del complejo del poro nuclear, dos marcadores moleculares de ELA. Finalmente, usando modelaje in-silico, hemos propuesto una lista de más de 400 candidatos a efectores de ISR con una alta especificidad, y los hemos relacionado con procesos de sinaptoplasticidad y neurodegeneración. En conclusión, proponemos la interrelación entre Piezo1 y la ISR como una nueva diana terapéutica para la ELA.