Mechanobiology of apoptotic cell clearance in the early embryo

Abstract

Spontaneous cellular errors can lead to cell death already in early embryo development. Apoptotic cell clearance is thus essential for tissue homeostasis and embryo survival. The outer epithelial layer of the embryo establishes an innate immune function and mediates the clearance of apoptotic cells. How mechanical forces and physical properties of apoptotic cells influence phagocytic tissue clearance has not been addressed in vivo. In this work, we systematically studied how biophysical target properties – as cell size, mechanics and ligand density – control phagocytosis and protrusion plasticity in epithelia. We identified that mechanical forces generated during epithelia-target interaction promote apoptotic cell fragmentation, ensuring efficient phagocytic clearance. We further discovered apoptotic cell softening as a pro-phagocytic signal. We identified that E-cadherin and its downstream effectors α-catenin and p120-catenin are key regulators of actomyosin dynamics at the phagocytic synapse that mediate the mechanosensitive clearance of apoptotic cells. This represents a novel function of the cadherin-catenin complex in apoptotic cell clearance.

Els errors cel·lulars ocorren espontàniament durant els primers estadis del desenvolupament embrionari i en conseqüència, causen mort cel·lular. Per tant, la neteja fagocítica de cèl·lules apoptòtiques és essencial per mantenir l’homeòstasi dels teixits embrionaris i la supervivència de l’embrió. L’epiteli superficial embrionari, el primer teixit que es forma durant el desenvolupament, és capaç d’eliminar les cèl·lules apoptòtiques amb gran eficiència tant en embrions de peix zebra i de ratolí. Actualment es desconeix com les forces mecàniques i les propietats biofísiques de les cèl·lules apoptòtiques influencien el procés de neteja fagocítica, especialment en el context d’un organisme viu. En aquest manuscrit, hem estudiat sistemàticament com la mida i rigidesa de les cèl·lules apoptòtiques, així com la densitat dels lligands que presenten a la seva superfície, modulen la plasticitat protrusiva i la fagocitosi no professional de les cèl·lules epitelials. També hem identificat que els fagòcits exerceixen forces mecàniques a les cèl·lules apoptòtiques que promouen la seva fragmentació, un procés clau per garantir una posterior fagocitosi eficient. Finalment, hem descobert que la reducció progressiva de la rigidesa mecànica de les cèl·lules apoptòtiques constitueix un senyal pro-fagocític. Hem identificat que la E-caderina i els seus efectors posteriors α-catenina i p120-catenina són els principals reguladors de l’actina i la miosina a la sinapsi fagocítica i són els que medien una neteja fagocítica mecanosensible. Això representa una funció totalment nova del complex caderina-catenina, el qual ha sigut àmpliament estudiant en altres camps com ara el de les adhesions cel·lulars.